動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是導致全球人類死亡的主要疾病。血管炎癥不僅是ASCVD病理進程的早期獨立風險因素，更是貫穿斑塊形成、破裂及血栓形成的重要驅(qū)動因素。靶向血管炎癥可降低高危人群的心血管事件發(fā)生率，在傳統(tǒng)降脂療法的基礎上進一步降低心血管疾病的殘余風險。作為血管炎癥的起始因素與核心調(diào)控者，內(nèi)皮細胞在炎癥介質(zhì)激活下會驅(qū)動循環(huán)系統(tǒng)中的炎性細胞向動脈壁浸潤。因此，維持內(nèi)皮細胞穩(wěn)態(tài)有望成為干預血管炎癥和ASCVD的有效策略。線粒體鈣穩(wěn)態(tài)是維持細胞能量代謝和生存的關鍵調(diào)節(jié)機制。精準調(diào)控線粒體鈣穩(wěn)態(tài)有望為多種疾?。òㄐ哪X血管疾?。┑母深A提供新方向。MICU1是線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運體（MCU）復合物的關鍵調(diào)控亞基，通過感知胞質(zhì)鈣濃度動態(tài)調(diào)節(jié)線粒體鈣攝取，維持鈣穩(wěn)態(tài)與能量代謝平衡。然而，MICU1是否通過調(diào)節(jié)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)進而影響ASCVD尚未見報道。
中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部翁建平教授團隊于4月2日在Journal of Clinical Investigation雜志發(fā)表了題為“Endothelial MICU1 protects against vascular inflammation and atherosclerosis by inhibiting mitochondrial calcium uptake”的研究論文。該研究闡明了MICU1通過調(diào)節(jié)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)，減輕血管炎癥以及動脈粥樣硬化的新作用，為靶向線粒體功能防治ASCVD治療策略的開發(fā)提供了科學依據(jù)。
圖：MICU1通過維持鈣穩(wěn)態(tài)緩解內(nèi)皮細胞炎癥與動脈粥樣硬化的機制圖解
本研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞沉默MICU1可以顯著增加炎癥反應，并且采用了MICU1內(nèi)皮特異性敲除小鼠、內(nèi)皮特異性過表達小鼠進行了驗證。同時發(fā)現(xiàn)，MICU1內(nèi)皮特異性敲除顯著增加了小鼠動脈粥樣硬化，MICU1內(nèi)皮特異性過表達則具有保護作用。
機制上，MICU1通過調(diào)控線粒體攝取鈣離子進而影響線粒體氧化應激水平，調(diào)控血管炎癥反應。臨床生物樣本研究顯示，在人類動脈粥樣硬化斑塊區(qū)域，MICU1的表達水平降低。尤為重要的是，基于大型人群遺傳數(shù)據(jù)的孟德爾隨機化分析揭示，MICU1表達量對于心血管疾病是一個保護因素，與較低的冠狀動脈疾病風險，以及接受冠狀動脈旁路移植術(shù)等血運重建治療的風險。
綜上，本研究揭示了MICU1通過調(diào)控線粒體鈣穩(wěn)態(tài)進而抑制血管炎癥反應和動脈粥樣硬化，尤其，從大型人群遺傳數(shù)據(jù)分析上明確了MICU1表達與ASCVD結(jié)局負相關，為防治動脈粥樣硬化提供了潛在新策略。
中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部翁建平教授與徐索文研究員為本論文的共同通訊作者。中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部博士后孫璐和安徽醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院冷瑞雪副教授為該論文的共同第一作者。復旦大學附屬中山醫(yī)院葛均波院士，美國弗吉尼亞州大學Clint L. Miller教授，波蘭羅茲醫(yī)科大學Maciej Banach教授，英國倫敦瑪麗女王大學Paul C Evans教授，蘇黎世大學醫(yī)院Jaroslav Pelisek教授，蘇黎世大學Giovanni G Camici教授，美國羅切斯特大學Bradford C. Berk教授，德國馬普心肺研究所Stefan Offermanns院士，貝勒醫(yī)學院Yuqing Huo教授，香港城市大學黃聿教授、王力教授，廣州醫(yī)科大學徐一鳴教授均給予了重要幫助。該工作得到了國家重點研發(fā)項目、國家自然科學基金、中國科大附一院創(chuàng)新攻關團隊項目等的資助。
論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/181928
（生命科學與醫(yī)學部、科研部）
